En Underworld 6: Rise of the Vampire, Kate Beckinsale retoma su papel como Selene, la icónica Death Dealer. La película comienza varios años después de los eventos de Blood Wars. Los vampiros y los Lycans siguen atrapados en una guerra brutal, pero surge una nueva y más peligrosa amenaza: un antiguo vampiro anciano, Alaric, que ha sido despertado tras siglos de sueño. Alaric, interpretado por un nuevo actor imponente, cree que los vampiros han perdido su dominio legítimo y tiene como objetivo reconstruir un imperio vampírico de sangre pura.

Selene, ahora una guerrera más poderosa y sabia, vive en relativa paz, criando a Eve, su hija, quien posee habilidades tanto de vampiro como de Lycan. Sin embargo, la frágil paz entre los clanes de vampiros y los Lycans restantes se ve destrozada cuando Alaric comienza a masacrar ambas facciones para consolidar su poder. Su plan consiste en resucitar un ejército de vampiros antiguos usando magia prohibida para limpiar el mundo de Lycans y todas las líneas de sangre impuras.

Selene es llamada de nuevo al combate cuando las fuerzas de Alaric atacan a Eve, viéndola como una amenaza debido a su naturaleza híbrida. Selene y Eve huyen, y su viaje las lleva a las profundidades de los territorios vampíricos ocultos, donde Selene descubre la verdad sobre su propia línea de sangre, que tiene la clave para detener a Alaric. También encuentran un aliado inesperado en el líder de una manada de Lycans renegados, interpretado por un nuevo actor secundario, que busca detener la extinción de los Lycans.